Pada saat usianya 26 tahun, Warren membentuk perusahaan Buffett Partnership Ltd. di kota asalnya, Omaha. Memanfaatkan teknik dari Graham, ia berhasil mengidentifikasi perusahaan-perusahaan yang dinilai rendah dan mulai menjadi seorang jutawan. Perusahaan tekstil Berkshire Hathaway merupakan salah satu perusahaan yang dihargai oleh Buffett. Dia mulai mengakumulasi saham pada awal 1960-an, dan ketika usianya 36 tahun pada 1965 dia mengambil alih kendali Berkshire Hathaway.
Tahun 1969 Warren membubarkan Buffet Partnership Ltd untuk fokus pada pengembangan Berkshire Hathaway. Dia menghapus divisi manufaktur tekstilnya. Warren memperluas perusahaan dengan membeli aset media (The Washington Post), asuransi (GEICO), minyak (Exxon), dan berhasil sukses. Ia bahkan berhasil memutar investasi yang tampaknya miskin menjadi emas, terutama dengan pembelian Salomon Brothers yang dilanda skandal pada tahun 1987. Menyusul investasi signifikan Berkshire Hathaway di Coca-Cola, Buffett menjadi direktur perusahaan dari 1989 hingga 2006. Dia juga pernah menjabat sebagai direktur Citigroup Global Markets Holdings, Graham Holdings Company, dan The Gillette Company.
Juni 2006, Warren Buffett membuat pengumuman bahwa dia memberikan hampir seluruh kekayaannya untuk amal, 85 persen kekayaannya dibagikan untuk Yayasan Bill dan Melinda Gates. Donasi ini menjadi tindakan amal terbesar dalam sejarah Amerika Serikat. Pada 2010 Buffett dan Gates mengumumkan bahwa mereka telah membentuk kampanye The Giving Pledge untuk merekrut lebih banyak orang kaya untuk tujuan amal.
Warren Buffett membeli H. J. Heinz dengan grup ekuitas swasta seharga $ 28 miliar pada 2013. Penambahan investasi selanjutnya pada Berkshire Hathaway termasuk pembuat baterai Duracell dan Kraft Foods Group, yang bergabung dengan Heinz pada tahun 2015 untuk membentuk perusahaan makanan dan minuman terbesar ketiga di Amerika Utara.
Pada bulan Mei 2017, Buffett mmulai menjual sekitar 81 juta saham yang dimilikinya dalam saham IBM. Menyusul penjualan lain pada kuartal ketiga, kepemilikannya di perusahaan turun menjadi sekitar 37 juta saham. Namun di sisi lain ia meningkatkan investasinya di Apple sebesar 3 persen, dan menjadi pemegang saham terbesar Bank of America dengan menggunakan jaminan untuk 700 juta saham. Awal tahun berikutnya ia menambahkan lebih banyak saham Apple hingga kini.
Dengan kecerdasannya dalam bidang investasi ia dianggap sebagai salah satu investor paling sukses di dunia. Dan kedermawanannya tidak membuatnya menjadi miskin, justru kini ia memiliki kekayaan bersih sekitar USD 82 miliar pada 18 Juli 2019 dan menjadikannya orang terkaya ketiga di dunia.
